SELECT研究奠定仑伐替尼在RAI-R DTC领域的地位
甲磺酸仑伐替尼（乐卫玛）是日本卫材株式会社公司独立研发的VEGFR 1-3、FGFR 1-4、PDGFRα、RET 和 KIT 的口服多靶点抑制剂。SELECT研究是一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照III期临床试验，研究共纳入392例RAI-R DTC患者，随机接受仑伐替尼24 mg/天或安慰剂治疗直到疾病进展。主要终点为独立影像学评估的PFS，次要终点为ORR、总生存（overall survival，OS）和安全性。该研究的主要结果于2015年发表在新英格兰医学杂志。2015年美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准仑伐替尼用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性RAI-R DTC。
SELECT研究截至2013年11月15日的数据显示，与安慰剂相比，仑伐替尼较安慰剂显著延长了RAI-R DTC患者的PFS，中位值为18.3月对比3.6月，降低了79%的疾病进展风险（HR: 0.21, 99% CI: 0.14-0.31, P＜0.0001）(图1）。此外，仑伐替尼带来的PFS获益在各亚组分析中保持一致，包括存在骨转移和肺转移的患者，包括BRAF突变和RAS突变的患者。
图1 SELECT研究仑伐替尼组相比安慰剂组的PFS曲线
仑伐替尼表现出良好的肿瘤控制率，该组患者ORR为64.8%，安慰剂组为1.5%；4例患者(1.5%)表现为完全缓解（complete response，CR），165例患者（63.5%）表现为部分缓解(partial response，PR)，且有一半的患者的肿瘤较基线缩小超过了52%。此外，23%的患者表现为疾病稳定（stable disease，SD），因此整体的疾病控制率为87.7%(图2)。
图2 SELECT研究仑伐替尼组患者靶病灶较基线的变化
研究显示仑伐替尼组患者达到首次缓解的中位时间为2.0月（95% CI ：1.9-3.5月），中位缓解持续时间为30月（95% CI： 18.4-36.7月），说明仑伐替尼的起效迅速，并能维持较久的肿瘤缓解状态。
在预设的最终分析时，仑伐替尼组和安慰剂组的中位随访时间均只有17月，OS均未达到中位值，此时仑伐替尼组相比安慰剂组的HR为0.73（95%CI： 0.50-1.07），但差异未达到统计显著性。这可能是由于DTC的恶性程度相对较低，自然病程较长，随访时间尚不足以观察到具有统计学意义的OS差异；本研究对照组87.8%的交叉率也有可能掩盖了OS上的差异。
不过，在研究预设的高龄患者亚组（>65岁）中，观察到仑伐替尼相比安慰剂显著延长了OS (仑发替尼组未达到中位OS，安慰剂组18.4月，HR=0.53; 95% CI: 0.31-0.91, P=0.020)。此外，在额外3年的随访后，2019年的ESMO大会上报道在转移灶≥1.0 cm肺转移患者亚组中，观察到了仑伐替尼相比安慰剂显著延长了OS，中位值分别为44.7月与33.1月(HR=0.63，95%CI，0.47-0.85， P=0.0025)（图3）。对于高龄患者和存在肺转移的患者，及早开始仑伐替尼治疗可能对此类患者的生存获益更大。
图3 SELECT后续研究转移灶≥1.0 cm的肺转移患者仑伐替尼组与安慰剂组的总体生存曲线
安全性方面，仑伐替尼组的3级以上治疗相关不良事件（AE）的发生率为75.9%，以高血压和蛋白尿为代表。其他常见的治疗相关AE还包括腹泻、乏力、食欲减退、体重减轻等，但90%以上为1-2级的事件。针对SELECT研究的事后分析发现，常见的仑伐替尼相关AE通常发生于治疗开始的最初2月内，并随着治疗周期的延长发生率逐渐降低。
SELECT研究中82.4%的患者需要中断治疗，67.8%的患者需要下调剂量，引起剂量下调的不良反应包括腹泻、高血压、蛋白尿、食欲下降和低钙血症。仅有14.2%的患者需要终止治疗，中位治疗持续时间13.8月，中位用药剂量为16.8mg/天，为起始剂量的70%。研究还发现仑伐替尼治疗期间出现高血压的患者的ORR、PFS和OS好于未有急性高血压的患者，数据提示，如果治疗获益，大部分患者经过积极的AE管理和适度的减量可耐受长期治疗。
仑伐替尼的AE谱和其他多靶点TKI比较相似，但是高血压和蛋白尿还是需要临床医生重点关注的。建议在用药前进行性系统的评估，治疗过程中进行动态的检测和积极的管理。
表2 SELECT和DECISION的研究人群与研究结果存在差异
此外，仑伐替尼和索拉非尼两者的AE谱存在一定差异。仑伐替尼导致的高血压、食欲减退、恶心发生率较索拉非尼更高，而索拉非尼的手足综合征、皮疹/脱屑、脱发较仑伐替尼更为常见，这为制定临床治疗决策时提供参考因素。
